Por César Mattos
Nunca estivemos tão atentos a um processo de autorização de vacinas e medicamentos na Anvisa como no caso da prevenção à Covid-19.
Os últimos lances deste drama estão ocorrendo no processo de autorização das vacinas da Pfizer[2], Coronavac e Astrazeneca. No caso da Pfizer, a empresa alega que a Anvisa está demandando requisitos mais rigorosos que seus congêneres americano, europeu e britânico, para os quais já foi concedida a autorização, tendo, inclusive, iniciado a imunização. O Instituto Butantan, que está produzindo a Coronavac, a “vacina chinesa”, anunciou que iria começar a vacinar em janeiro de 2021, mesmo sem a autorização da Anvisa[3]. Já a Astrazeneca, com a chamada “vacina de Oxford”, já conseguiu a aprovação no Reino Unido e, tendo parceria com a Fiocruz, está com perspectiva de apresentar documentos para autorização à Anvisa em janeiro. A agência reguladora já sinalizou até 10 dias para a aprovação[4] após protocolo, apesar de o ministro da Saúde ter falado de 60 dias[5].
O ponto que desejamos desenvolver aqui diz respeito aos trade-offs ou escolhas feitas pela agência nas análises de medicamentos e vacinas e suas implicações para o bem-estar social. Primeiro, por que se requer a intervenção de uma agência reguladora para autorizar ou não a aplicação de uma vacina? A necessidade de intervenção do Estado aqui é evidente pela elevada assimetria de informação do consumidor de produtos de saúde em relação à sua eficácia e segurança, uma falha de mercado a ser corrigida por um órgão sanitário, no caso do Brasil, a Anvisa. A questão aqui qual o grau de exigência sobre os testes e estudos sobre a eficácia e segurança dos produtos realizados pelas empresas farmacêuticas deve ser exigido pelo regulador?
A partir da década de 60, os países passaram a ser mais rigorosos nos requisitos de segurança. Nos EUA, em 1962, as Emendas Kefauver-Harris ao Federal Food, Drug and Cosmestic Act fortaleceram os requisitos de segurança em razão da tragédia da talidomida que resultou no nascimento de crianças com malformações em virtude de ingestão durante a gravidez. Vários países desenvolvidos também adotaram regulações similares. Isso implicou aumento substancial dos custos de desenvolvimento de vacinas e medicamentos. Não à toa o assustador tamanho das bulas nos capítulos sobre “efeitos adversos”.
Se, de um lado, este aumento no rigor dos testes levou a uma maior garantia para os pacientes sobre a eficácia e os riscos de efeitos adversos, também aumentou muito o período requerido de estudos e testes, adiando significativamente o tempo para que as pessoas pudessem usufruir dos benefícios de vacinas e medicamentos. Ou seja, há um “custo da espera” que pode ser muito caro quando há mortes decorrentes da doença que se pretende tratar com medicamentos ou prevenir com vacinas como na Covid-19.
O World Economic Forum[6] publicou um artigo em junho de 2020 mostrando o tempo médio atual de desenvolvimento de uma vacina em cinco estágios[7]. São entre 2 e 5 anos só para a pesquisa de descoberta, 2 anos para testes pré-clínicos, entre 1 e 2 anos para saber se a vacina é segura, 2 a 3 anos para saber se ela ativa uma resposta imune no corpo humano, 2 a 4 anos para saber se ela protege mesmo o corpo da doença e, enfim, entre 1 e 2 anos para a aprovação regulatória. São pelo menos 10 anos de desenvolvimento com um custo médio de US$ 500 milhões em que se parte de cerca de 100 vacinas potenciais para se chegar a apenas uma efetiva.
O fato é que desde a década de 90 as principais agências sanitárias no mundo começaram um movimento inverso ao da época da talidomida, passando a considerar o “custo da espera” em que se aguarda para disponibilizar uma vacina ou remédio em função do elevado rigor dos requisitos dos reguladores. Em função desse custo, houve pressão sobre a Food and Drugs Administration americana (FDA) para acelerar a autorização do coquetel de medicamentos antirretrovirais da AIDS na década de 90 e que acabou por ser autorizado com substanciais atalhos na via crucis burocrática usual. Como o “custo da espera” estava muito evidente pela quantidade de pessoas morrendo, a aceleração da autorização se tornou inevitável.
Em 1997, o FDA Modernization Act de 1997 criou um Fast Track para medicamentos “cuja intenção seja o tratamento de uma condição séria e que ameaça a vida”, o que claramente tinha sido o caso dos antirretrovirais. Isto reduziu o tempo de desenvolvimento em cerca de 2,5 anos. A União Europeia também introduziu procedimentos Fast-Track quando os benefícios esperados compensam os riscos e pacientes precisam ter acesso mais rápido ao medicamento devido a uma “necessidade médica não preenchida de outra forma”. A aprovação será condicional, tornando-se definitiva após mais estudos.
O dilema da agência reguladora pode ser compreendido como uma escolha entre as probabilidades de dois tipos de erros que ocorrem quando se desacelera (acelera) o processo de autorização, sendo mais (menos) rigoroso nos testes exigidos para a autorização de um medicamento ou vacina.
O erro tipo I ocorre quando o regulador é muito rigoroso, fazendo atrasar o cronograma de liberação do medicamento ou vacina. Pessoas que ficam doentes ou mesmo morrem e que poderiam ter sido imunizadas (curadas ou com sintomas atenuados) pela liberação mais tempestiva de uma vacina (um remédio) são custos associados a este erro.
O erro tipo II ocorre quando o regulador é menos rigoroso, tornando mais célere o cronograma de liberação do medicamento ou vacina. Envolve não apenas a probabilidade de constatar a não eficácia da vacina ex-post, mas também efeitos adversos. Estes últimos podem ocorrer em um prazo maior e apenas serem identificados com mais tempo de pesquisa. Por exemplo, no caso da vacina contra a dengue[8], pesquisas pós autorização indicaram que os pacientes sem histórico de infecção podiam desenvolver quadros mais graves se tomassem a vacina. Isso limitou a aplicação da vacina apenas àqueles que já tiveram a doença.
O quadro a seguir resume o dilema decisório da Anvisa.
Quadro I – Balanço de “Tipos de Erros” no Rigor da Anvisa no Processo de Autorização
| Efetividade e Segurança da Vacina ou Medicamento | |||
| Vacina ou medicamento é eficaz e seguro | Vacina ou medicamento NÃO é eficaz e seguro | ||
| Rigor da Anvisa no Processo de Autorização | Menor | Decisão correta | Erro tipo II |
| Maior | Erro tipo I | Decisão correta |
Elaboração própria.
O problema é que toda vez que se procura diminuir a probabilidade de um dos tipos de erros, aumenta-se a probabilidade do outro tipo de erro. É um trade-off ou uma escolha que se faz ex-ante com base na informação disponível. É possível que se constatem custos significativos gerados pela realização de qualquer um desses erros ex-post. Assim, é possível que uma vacina da Covid-19 gere problemas de saúde até agora não detectados? Claro que sim. E esta probabilidade é tanto maior quanto menor o tempo de testagem da vacina.
No caso da imunização contra a Covid-19, assim como em qualquer pandemia, o “custo da espera” decorrente do erro tipo I é simplesmente gigantesco, devendo ser medido não apenas nas pessoas que ficarão doentes e eventualmente morrerão, mas também no elevado custo econômico que a quarentena tem gerado e que se torna exponencial com o alongamento da crise sanitária na presente segunda onda do vírus.
De outro lado, a probabilidade de erro tipo II não é pequena. Se o tempo de desenvolvimento destas vacinas da Covid-19 foi reduzido da média de 10 anos para menos de um ano, é evidente que o risco de efeitos adversos também é mais elevado. A não ser que tenha havido um salto gigantesco na tecnologia de testagem das novas vacinas, este risco não é desprezível. No caso da vacina da Pfizer, em meados de dezembro de 2020 se detectaram casos de reações alérgicas graves à vacina[9], mas sem mortes. Isto levou os reguladores de EUA e Reino Unido a indicarem para os pacientes com histórico de grave reação alérgica a medicamentos e alimentos não tomar a vacina. Este custo associado ao erro tipo II, no entanto, parece pequeno relativamente à eficácia deste imunizante que chegou a 95%.
Baseado em uma avaliação custo/benefício de que, na epidemia da Covid-19, o erro tipo I é mais relevante que o erro tipo II, o Brasil criou dois importantes instrumentos: I)a Lei 14.006, de 28 de maio de 2020 permitiu uma autorização excepcional e temporária para a importação e distribuição de materiais, medicamentos, equipamentos e insumos da área de saúde, sem registro na Anvisa, mas considerados essenciais na pandemia do coronavírus, desde que registrados por pelo menos uma das seguintes autoridades sanitárias estrangeiras: Food and Drug Administration (FDA) americana, European Medicines Agency (EMA), Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) britânica e a National Medical Products Administration (NMPA) chinesa e ; II) o Guia 42/2020 da Anvisa sobre os requisitos mínimos para submissão de solicitação de autorização temporária de uso emergencial, em caráter experimental, de vacinas Covid-19[10], para acelerar as autorizações.
Note-se que esta aceleração do processo de autorização do Guia 42/2020 para a Covid-19 não implicou a Anvisa abrir mão da análise da vacina. Como destacado no Guia, o órgão regulador fará, ainda que de forma muito expedita, uma análise custo/benefício que tem por base o reconhecimento da matriz de erros do quadro I, considerando “os dados apresentados, a população-alvo, as características do produto, os resultados dos estudos pré-clínicos e clínicos e a totalidade das evidências científicas disponíveis relevantes para o produto, ou seja, os resultados provisórios de um ou mais ensaios clínicos que atendam aos critérios de eficácia e segurança para o uso pretendido, devendo os benefícios da vacina superar seus riscos, de forma clara e convincente”.
Mais do que isso, o Guia 42/2020 requer que a empresa farmacêutica fará uma “avaliação contínua de seus benefícios e riscos em manter o uso da vacina na condição de uma autorização temporária e emergencial” e terá “um plano adequado para a coleta de dados de segurança entre indivíduos vacinados sob a referida autorização”. Ou seja, a eventual detecção de um erro tipo II deve ser realizada o mais rápido possível, minimizando os custos associados.
O risco e incerteza, por sua própria natureza, são relacionados à ansiedade e ao medo, com elevada carga emocional que detona uma reação de irracionalidade na avaliação do público e dos políticos em relação às ações dos reguladores quando a percepção (e não obrigatoriamente a sua realização) de qualquer um desses erros acontece. Na área da saúde esta reação é particularmente exacerbada, havendo sempre uma grande necessidade de encontrar culpados pela realização destes riscos, especialmente em um quadro de excessiva politização da vacina como no caso do Brasil da Covid-19.
Pode-se simplesmente alcunhar o regulador de incompetente por não ter sido capaz de prever tudo que iria acontecer. Ou seja, o público e, principalmente, os políticos têm a expectativa de um regulador “deus ex machina”, infalível, desconsiderando a existência (e inevitabilidade) de ocorrer pelo menos um dos dois tipos de erros, o que acaba por comprometer a decisão acertada ex-ante. A ciência não dá respostas 100% confiáveis, especialmente com tão pouco tempo como no caso presente das vacinas para a Covid-19.
Se, de um lado, o regulador não tiver qualquer rigor na aprovação de vacinas e medicamentos, corre um grande risco de incorrer no erro tipo II, aprovando um produto sem efeito e/ou com substanciais efeitos colaterais negativos. De outro lado, se o regulador desejar prevenir todo efeito adverso, ele demorará demais em aprovar medicamentos ou vacinas e incorrerá no erro tipo I. Não há como e nem é desejável prevenir todo efeito adverso sob pena de aumentar demasiadamente o “custo da espera”, o que é especialmente válido na pandemia que vivemos.
O comportamento do regulador em relação aos dois tipos de erros em seu processo decisório depende bastante também do quanto o efeito de cada um deles é mais visível para a sociedade. O viés do regulador será maior na direção de evitar aquele erro cujos efeitos aparecem mais, que não obrigatoriamente são os que apresentam a pior combinação de probabilidade de ocorrer X consequências negativas.
Podemos afirmar que erros tipo II, em grande parte dos casos, têm maior visibilidade quando se realizam. Isso gera um viés ex-ante do lado de evitar erros tipo II. Já no caso atual das vacinas para a Covid-19, o erro tipo I adquiriu uma visibilidade incomum dado i) ser uma pandemia, ii) um número de mortes alto[11], iii) um delongado período com medidas de distanciamento social em que se constata uma segunda onda do vírus e iv) vários países já iniciaram a vacinação.
O fato é que a existência de vieses decorre muito fortemente do grau de visibilidade das consequências dos erros, em uma típica aplicação de economia comportamental, o que está longe de ser uma característica apenas brasileira. E isso decorre de dois fatores. Primeiro, a “vaidade burocrática” do regulador faz com que este possa estar mais preocupado com a sua reputação evitando os erros mais visíveis do que a maior proteção à saúde da população.
O segundo fator é, de longe, o mais relevante. Diz respeito à capacidade do regulador de se proteger da acusação de que teve culpa nas consequências negativas geradas em alguma decisão, especialmente frente a órgãos de controle. Conforme Black (2010)[12], o Better Regulation Commission – BRC- (2008) britânico destaca que “a natureza do “jogo de acusação” torna os reguladores excessivamente avessos ao risco, sendo que os incentivos são viesados no sentido de prevenir todo o risco possível. O BRC reporta que a grande parte dos servidores ingleses contatados foram céticos de que, em uma inquirição por um órgão de controle, eles poderiam contar com a defesa de que “naquele momento parecia um risco gerenciável e eu decidi tomá-lo”.
Este tem sido um problema dramático para os gestores do Poder Executivo brasileiro em sua relação com os órgãos de controle, Tribunal de Contas da União, Ministérios Públicos Federal e Estaduais, Controladoria Geral da União ou mesmo direto no Judiciário.
A despeito da percepção do erro tipo I ter ficado muito aguçada na Covid-19, é plausível que o custo percebido pelo erro tipo II para o regulador frente ao órgão de controle continue maior que o custo percebido pelo erro tipo I, mesmo com as consequências para a população sendo tão severas neste último.
Vamos considerar apenas os efeitos da vacina sobre o número de mortes para exemplificar como isso pode funcionar. Suponha que se estime que possa ocorrer um efeito adverso grave pela vacina que cause a morte em uma pequena parcela dos vacinados, digamos 70 pessoas[13]. Suponha que se estima que se a Anvisa tivesse aguardado mais um ano de testes, antes de autorizar a vacina, este problema poderia ter sido identificado e prevenido.
Agora suponha que se estime que adiantar a autorização da vacina antes de concluídos estes testes por um ano evite um número de mortes de cerca de 70 mil pessoas por Covid-19. Apesar das dificuldades éticas em comparar a vida de indivíduos, é razoável postular que, com os dados ex-ante, a antecipação da autorização, com a estimativa de 70 mil pessoas salvas, compense a estimativa de morte de 70 pessoas por efeitos adversos. Daí que a antecipação seria a decisão correta ex-ante, buscando evitar um erro tipo I, ainda que haja também um erro tipo II, só que com consequências bem menos desastrosas.
No entanto, se houver percepção dos reguladores da Anvisa que os órgãos de controle poderão responsabilizá-los por aquelas 70 mortes em função da antecipação, independente dos 70 mil salvos, pode haver um viés convencional de evitar a ocorrência do erro tipo II, mesmo à custa do erro tipo I.
Mais do que isso, estimativas podem estar erradas. Se o número de mortos pelos efeitos adversos acabar sendo bem maior, por exemplo, gerando 1000 mortos, a possibilidade de responsabilização pelos órgãos de controle aumenta. Torna-se mais plausível que os órgãos de controle entendam, com base em um número de mortos pelos efeitos adversos maior, que os reguladores da Anvisa poderiam sim ter previsto que a probabilidade de efeitos adversos era, na realidade, maior. Como não se vê o número de pessoas salvas com a antecipação, os órgãos de controle podem também ex-post questionar a estimativa ex-ante de 70 mil salvos.
Ademais, de um lado, com a decisão da antecipação, as 70 vítimas dos efeitos adversos são identificáveis, têm um nome, família conhecida. As 70 mil vidas poupadas são uma estimativa, sendo todas anônimas. Ninguém sabe a princípio quem seriam elas, nem elas próprias. Sendo assim, é plausível que os órgãos de controle responsabilizarão os reguladores pelas 70 ou 1000 vítimas dos efeitos adversos. Quanto maior o número de fatalidades com os efeitos adversos, maior a possibilidade de contestação de uma antecipação da autorização da vacina.
De outro lado, é possível também que se a Anvisa atrasar a antecipação também haja reação dos órgãos de controle. Nesse caso, o regulador fica na tradicional sinuca de bico: se avançar o bicho pega e se ficar o bicho come. A questão é qual o risco maior para o regulador da Anvisa frente aos órgãos de controle, as vítimas dos efeitos adversos com a antecipação ou as vítimas da Covid-19 com a postergação da antecipação?
A visão convencional é que os órgãos de controle não devem punir a Anvisa por seguir os protocolos burocráticos estabelecidos, mas terão um espaço maior para questionamento com novidades como é o caso de uma antecipação de autorização de uma vacina ou mais vacinas com menos de um ano de testes. Especialmente considerando que este tipo de contestação será realizada mais tarde, fora do atual calor do momento da “segunda onda”, quando tudo parece valer a pena pela imunização à Covid-19, a sensibilidade do órgão de controle para os trade-offs erro tipo I x erro tipo II, se torna menor. Mais uma vez, isto pode gerar um viés na direção de aceitar mais o risco do erro tipo I e menos o risco do erro tipo II. E isto independe das reais consequências de cada um destes erros sobre a saúde e bem-estar da população.
Este problema ficou popularizado no Brasil como o “apagão das canetas” em que há várias situações em que o regulador opta por burocratizar/dificultar a atividade econômica do privado visando reduzir ao máximo a probabilidade do erro tipo II, o que eleva a probabilidade do erro tipo I.
O rigor a mais que as farmacêuticas estão indicando nas demandas da Anvisa sobre os estudos e testes das vacinas, ainda que com um procedimento extraordinário como o Guia 42/2020, pode ser um reflexo deste problema.
E este balanço equivocado também se aplica a outras áreas da política pública como no licenciamento ambiental, por exemplo: é melhor para o burocrata ser excessivamente rigoroso e atrasar obras de enorme impacto social (gerando erro tipo I) do que arriscar que alguma contingência que realize um erro tipo II gere uma contestação de um órgão de controle que implique um processo que o comprometa financeiramente. De fato, o que mais se ouve no Poder Executivo federal com o “apagão das canetas” é “no meu CPF, nem pensar”.
Mudanças recentes na Lei de Introdução às Normas do Direito Brasileiro, Decreto-Lei nº 4.657, de 1942, procedidas pela Lei nº 13.655, de 2018, constituíram um grande avanço e podem mitigar este problema de desvalorização do erro tipo I. O novo art. 28, por exemplo, restringiu os casos em que o agente público responderá pessoalmente por suas decisões ou opiniões técnicas apenas para os casos de dolo ou erro grosseiro. Isso afasta, em tese, o caso em que o burocrata do órgão de controle simplesmente discorda da avaliação ex-ante do regulador sobre o balanço de erros tipo I e tipo II com base na realização do erro tipo II ex-post e insiste em responsabilizá-lo.
Outra mudança relevante ocorreu no art. 20 do Decreto-Lei nº 4.657, de 1942, em que se determinou que cabe decidir com base nas consequências práticas da decisão e não em valores jurídicos abstratos sem vínculo com o mundo real, o chamado “consequencialismo” bastante advogado na disciplina de “Direito e Economia”. É fundamental que os órgãos de controle considerem que a aplicação relevante destes dispositivos deve ser realizada com base nos dados e análises à disposição do regulador ex-ante, ou seja, no momento da decisão.
Não é claro ainda se estas inovações “pegaram” ou não nos órgãos de controle, remanescendo o medo e, portanto, o viés favorável dos reguladores a enfatizar o erro tipo II, com todo o seu custo em termos de erro tipo I ou o “custo da espera”. Na terrível pandemia da Covid-19, a aplicação destes dispositivos poderá representar muitas mortes a menos.
César Mattos é doutor em Economia e consultor da Câmara dos Deputados.
[1] Agradeço a Gabrielle Troncoso da Anvisa por comentários a versões preliminares deste artigo. Erros remanescentes (tipo I e tipo II) são de minha exclusiva responsabilidade.
[2] Segundo a Pfizer (https://static.poder360.com.br/2020/12/Pfizer-uso-emergencial-Brasil-28dez2020.pdf), a Anvisa requereu “a análise dos dados levantados exclusivamente na população brasileira, sendo que “outras agências regulatórias que possuem o processo de uso emergencial analisam os dados dos estudos em sua totalidade, sem pedir um recorte para avaliação de populações específicas”. A Anvisa, por sua vez, replica que não exigiu (e não exige) estudos específicos para a população brasileira. A decisão de conduzir estudos com brasileiros teria sido da própria Pfizer (3 mil dos 44 mil voluntários eram brasileiros). O que a agência teria solicitado seria uma análise em separado dos 3 mil brasileiros, já que os testes já haviam sido realizados. Se, de um lado, não é claro como uma amostra de 3 mil voluntários brasileiros permitirá alguma inferência útil para o Brasil diferente dos 44 mil cidadãos voluntários do mundo, o atendimento da demanda da Anvisa, por sua vez, também não demandaria mais tempo ou recursos relevantes da empresa.
[3]https://www.terra.com.br/noticias/brasil/coronavac-sera-aplicada-sem-registro-da-anvisa-diz-doria,2122298ff79addd47818f462aee1a7510n3kyigq.html.
[4] https://congressoemfoco.uol.com.br/governo/anvisa-vacina-coronavirus/.
[5] Se a agencia reguladora chinesa conseguir aprovar em até 3 dias, como destaca a reportagem (https://noticias.uol.com.br/saude/ultimas-noticias/redacao/2020/12/14/sao-paulo-documentos-registro-coronavac-anvisa.htm), o prazo da Anvisa ficaria de 72 horas também.
[6] https://www.weforum.org/agenda/2020/06/vaccine-development-barriers-coronavirus/.
[7] No caso de medicamentos são quatro fases que estão bem resumidas no INCA https://www.inca.gov.br/pesquisa/ensaios-clinicos/fases-desenvolvimento-um-novo-medicamento.
[8] https://saude.abril.com.br/medicina/anvisa-muda-indicacao-da-vacina-contra-dengue-quem-deve-tomar-agora
[9] https://www.bbc.com/portuguese/internacional-55346473.
[10] https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2020/anvisa-define-requisitos-para-pedidos-de-uso-emergencial-de-vacinas/guia-uso-emergencial.pdf.
[11] No início de 2021 chegando muito próximo a 200 mil mortos no Brasil.
[12] Black,J.: “The role of risk in regulatory processes”. In Baldwin, R, Cave, M e Lodge, R.: The Oxford Handbook of Regulation. Oxford Economic Press, 2010.
[13] Note-se que, neste exemplo, trocamos as probabilidades entre os dois tipos de erros pelas consequências dos dois tipos de erros em número de mortes. Assim, em lugar do trade-off entre as probabilidades de cada tipo de erros, podemos pensar em termos do trade-off entre as consequências dos dois tipos de erros, sendo que espera-se que ambos vão ocorrer.